top
سرخک - عامل بیماری و ویژگی های آن (1)

سرخک - عامل بیماری و ویژگی های آن (1)

کارگروه پزشکی پرتال جامع وتخصصی کودک: سرخک به طور تاریخی یکی از برزگترین عوامل کشنده کودکان و با وجود توسعه موفق واکسن زنده ضعیف شده , سرخک هنوز هم عامل اصلی مرگ و میر بچه ها در کشورهای در حال توسعه باقی مانده است و موجب همه گیری های مداومی در جوامع صنعتی می شود.

سرخک - عامل بیماری و ویژگی های آن (1)

سرخک بیماری حاد و بسیار مسری دوران کودکی می باشد که توسط ویروسی از خانواده پارامیکسوویریده ایجاد شده و با بثورات ماکوپاپولار , تب بالا , علائم تنفسی ( سرفه , آبریزش بینی ) و کونژکتیویت ( قرمزی چشم) مشخص می گردد. از عوارض این بیماری پنومونی سرخکی  , آنسفالیت سرخکی  , SSPE  , اوتیت میانی  , و زخم قرنیه می باشد.

     بیماری سرخک یکی از مسائل مهم بهداشتی کشورهای در حال توسعه می باشد. بطوریکه در بین بیماریهای قابل پیشگیری با واکسن  , سرخک مهمترین عامل موارد ابتلا و مرگ و میر شناخته شده است. و  3/1از کل موارد مرگ و میر و ناتوانی ناشی از شش بیماری هدف سازمان بهداشت جهانی( WHO) را به خود اختصاص می دهد.

     سرخک به طور تاریخی یکی از برزگترین عوامل کشنده کودکان و با وجود توسعه موفق واکسن زنده ضعیف شده  , سرخک هنوز هم عامل اصلی مرگ و میر بچه ها در کشورهای در حال توسعه باقی مانده است و موجب همه گیری های مداومی در جوامع صنعتی می شود.

 

نامگذاری

     بیماری سرخک انتشار جهانی دارد و از دیر باز در ایران به این نام شناخته شده است.کلمه انگلیسی Measles  از ریشه لاتین Misellus  که آن نیز از لغت Miser  که در لاتین به معنای Miserable  (یعنی بدبخت و بیچاره ) می باشد  , گرفته شده است.

همچنین کلمه لاتین Morbili نیز به سرخک اطلاق می شده است  , ولی به نظر می رسد کلمه Measles  نسبت به کلمه Morbili  اختصاصی تر می باشد , زیرا موربیلی کلمه ای است که به سرخک و نیز سایر بیماری های پوستی که راش ایجاد می کنند ( مانند آبله ) اطلاق می شده است.

     استفاده از Rubeola  نیز نام لاتین دیگری است که اغلب برای Measles  استفاده می شود  , اما بعلت اشتباه شدن با Rubella  ( سرخجه ) کاربرد آن منع شده است.

 

تاریخچه

     سرخک یک بیماری نو ظهور در انسان است که احتمالا" از یک موربیلی ویروس حیوانی مشتق شده است  , از نظر فیلوژنی ویروس سرخک شباهت بسیار زیادی به ویروس طاعون گاوی دارد. به نظر می رسد که ویروس سرخک در مناطقی که انسانها و گاوها در کنار یکدیگر زندگی می کرده اند  , تکامل یافته باشد.

     اولین بار, بیماری در هند و تمدن های خاورمیانه دیده شده است که جمعیتی با تراکم زیاد داشته اند. محمد زکریای رازی پزشک و شیمیدان ایرانی قرن نهم , نخستین دانشمندی بود که گزارشی از بیماری سرخک داده است و از نظر بالینی بین سرخک و آبله فرق قائل شده است . رازی در گزارشاتش آنرا یک بیماری نسبتا" وخیم و فصلی توصیف نمود و از آن بعنوان حصبه نام برده است , که به زبان عربی یعنی بثورات که همان معادل Eruption  به زبان انگلیسی است.

     توماس سدنهام1 در سال 1670 میلادی اولین کسی بود که توصیف بالینی دقیق و روشنی از بیماری سرخک ارائه کرد. در سال 1763 میلادی سانویجز2 این بیماری را مورد شناسایی قرار داد و آنرا روبوئولا3 که دارای ریشه اسپانیایی است نامید.

     بسیاری از اصول اپیدمیولوژی بیماری سرخک به وسیله مطالعات پزشک جوان دانمارکی پیترپانوم مشخص گردید. پانوم در سال 1846 در طی اپیدمی بزرگ سرخک به جزایر فارو سفر کرد و در طی مطالعات خود به طبیعت مسری بیماری , دوره چهارده روزه و وجود ایمنی مادام العمر در افراد مسن پی برد. او همچنین احتمال انتقال ویروس از طریق تنفسی را مطرح کرد.

     عوارض بیماری سرخک برای اولین بار در قرن هجدهم شرح داده شد.در سال 1790 میلادی جراح انگلیسی جیمز لوکاس اولین مورد آنسفالیت پس از سرخک را در یک خانم جوان شرح داد.اگر چه کتب پزشکی قرن نوزدهم به ارتباط بین سرخک و تشدید بیماری سل اشاره داشتند.

     اما در سال 1908 پیرکوئت4 در یک بیمارستان سل در وین , برای اولین بار عدم پاسخ ازدیاد حساسیت تاخیری نسبت به سل در طی دوره بیماری را گزارش داد. در سال 1911 اندرسون5 و گلدبرگ6 ویروسی بودن عامل بیماری را مشخص کردند.

    پان آنسفالیت اسکلرزان تحت حاد SSPE اولین بار در سال 1933 بوسیله داوسون7در یک پسر بچه 16 ساله شرح داده شد. در سال 1954 میلادی عامل بیماری سرخک توسط اندرز8 و پیبلس9 در کشت بافتی تکثیر و جداسازی شد.

      آزمایشات بافت شناسی مغز افراد مبتلا به پان آنسفالیت اسکلروزان تحت حاد وجود اینکلوژن بادی های درون سیتوپلاسمی و درون هسته ای در نورون ها و سلول های گلیال را مشخص ساخت. در سال های بعد وجود پارتیکل های شبه پارامیکسوویروسی درون اینکلوژن بادیها مشخص شد و آنتی بادی ویروس سرخک در سرم و مایع مغزی نخاعی مورد شناسایی قرار گرفت. این مطالعات با رنگ آمیزی اینکلوژن بادیها با آنتی سرم و کشت ویروس سرخک از مغز افراد مبتلا به SSPE ادامه یافت.

 

طبقه بندی

          بر طبق گزارش کمیته بین المللی طبقه بندی ویروسها ICTV , ویروس سرخک در گروه پنجم ویروس ها قرار دارد. ویروس های این گروه دارای ژنوم RNA تک رشته ای با پلاریته منفی هستند.

     این گروه ویروسی شامل یک راسته به نام مونونگاویرالز می باشد. این راسته ویروسی دارای چهار خانواده ویروسی به نامهای پارامیکسوویریده , فیلوویریده,رابدوویریده و برناویریده است.

      زیر خانواده نوموویرینه دارای دو جنس نوموویروس و متانوموویروس می باشد.در حالیکه زیر خانواده پارامیکسو ویرینه شامل پنج جنس است. جنس های این زیر خانواده شامل آولاویروس (ویروس نیوکاسل),هنیپاویروس ( ویروس هندرا),موربیلی ویروس (ویروس سرخک) ,رسپیروویروس(ویروس سندای) ,و روبولاویروس (ویروس اوریون) می باشد.

          جنس موربیلی ویروس شامل ویروس های سرخک , موربیلی ویروس دلفین, ویروس دیستمپرسگ, طاعون گاوی, طاعون دام های کوچک و دیستمپر ویروس فک می باشد.

          اخیرا" ICTV ویروس های  Tupaia paramyxovirus, J virus, Beilong virus, Salem virus, Menangle virus, Mossman virus, Fer-de-lance virus, and Tioman virus را جزء ویروس های طبقه بندی نشده خانواده پارامیکسوویرینه قرار داده است.

     تقسیم بندی جدید بر اساس شاخص های مورفولوژیکی ،تشکیلات ژنومی ، فغالیت های ژنومی ، فعالیت های بیولوژیک پروتئین ها و شباهت های موجود در ترادف های کد کننده پروتئین ها صورت گرفته است.

     شاخص های مورفولوژیک قابل تشخیص در ویروس های خانوادهء پارامیکسوویرینه  اندازه وشکل نوکلئوکپسید می باشد. از خصوصیات بیولوژیک نیز می توان به واکنش متقاطع آنتی ژنیک بین اعضاء یک جنس ، حضور فعالیت نورآمینیدازی در جنس های موربیلی ویروس اشاره کرد. همچنین توانایی ژن P در کد کردن پروتئین های متفاوت و حضور ژن SH در بعضی از اعضاء جنس روبولا ویروس نیز در طبقه بندی اعضاء این زیر خانواده مد نظر قرار گرفته است.

ساختمان ویروس

     ویروس های خانواده پارامیکسوویریده دارای یک غشای دو لایه ای هستند که از غشای پلاسمایی سلول میزبان اخذ می گردد. پارامیکسوویروس ها بطور کلی کروی بوده و دارای 150 تا 350 نانومتر قطر هستند.اما ممکن است به صورت پلئومورف یا رشته ای مشاهده شوند.در سطح ویروس زوائدی در حدود 12-8 نانومتر قرار دارد که با میکروسکوپ الکترونی قابل مشاهده می باشند.

     پوشش ویوسی دارای پپلومرهای است که از گلیکوپروتئین های هماگلوتینین (H) و فیوژن (F) ویروسی تشکیل می شوند. درون پوشش ویروس نوکلئوکپسید ویروسی که حاوی پروتئین های N,P,L  می باشد قرار دارد.پروتئین N و ژنوم ویروس تشکیل کور مرکزی را می دهند,که پروتئین های P,L به این مجموعه متصل می گردند.

     بین نوکلئوکپسید و پوشش ویروسی پروتئین ماتریکس (M) قرار دارد,که با H,F در تماس است همراه با نوکلئوکپسید در بلوغ ویریون نقش کلیدی را بازی می کند.نوکلئوکپسید ویروس ساختمان مارپیچی دارد. ویروس سرخک بر عکس سایر پارامیکسوویروس ها فاقد فعالیت نورامینیدازی می باشد.

 

ژنوم ویروس

     ژنوم ویروس سرخک به صورت یک RNA تک رشته ای با قطبیت منفی به طول 16 Kb می باشد , که حاوی شش سیسترون است که هشت پلی پپتید را کد می کند.

     علاوه بر این مناطق که کد کننده پروتئین های ویروسی می باشد , حدود یازده درصد ژنوم ویروس سرخک حاوی مناطق غیر کدکننده می باشد ,که نقش تنظیمی دارد.اما این مناطق در سامان دهی و کنترل  همانندسازی و بیان ژن ها دخالت دارند , که این عمل را بواسطه بر همکنش با پروتئین های ویروسی یا فاکتورهای سلول میزبان انجام می دهند.

مناطق تنظیمی1 متعددی در ژنوم ویروس سرخک مورد شناسایی قرار گرفته اندکه در همانند سازی ژنوم , ترجمه , پردازش2 و ویرایش 3 طی مرحله بیان ژن های ویروس دخالت دارد.

 

پروتئین های ویروس

 پروتئین نوکلئوکپسید (N)

     اولین mRNA که از ژنوم ویروسی سرخک نسخه برداری می گردد , مربوط به پروتئین N میباشد.از لحاظ کمی این پروتئین بیشترین حجم پروتئین های ویروسی را تشکیل می دهد. پروتئین N دارای 525 اسید آمینه است و توسط ریبوزوم های آزاد سنتز و در سیتوپلاسم فلدینگ می شود. پروتئین N هم به RNA و هم به پروتئین P متصل شده و جهت ترانسکریپشن و رپلیکیشن مورد نیاز می باشد.

     پروتئین N بر روی ژل پلی آکریل آمید به صورت یک باند 60 کیلودالتونی مشاهده می شود  , اما معمولا" این پروتئین در طی استخراج توسط پروتئاز های سلولی شکسته و به صورت دو محصول 41و45 کیلو دالتونی مشاهده می شوند.

     پروتئین N می تواند به داخل هسته منتقل شود , اما معمولا" درون سیتوپلاسم و به صورت متصل به پروتئین p باقی می ماند .

     این پروتئین شامل 2 ناحیه می باشد:

1) ناحیه N-terminal : شامل اسید آمینه 1 تا 400 که به آن NCore  نیز می گویند.

2) ناحیه C-terminal : شامل اسید آمینه 401 تا 525 که به آن NTail نیز می گویند.

     ناحیه N-terminal یا همان NCore یک ناحیه ثابت 1 و جهت تشکیل خود2  به درون نوکلئوکپسید و اتصال به RNA نقش دارد. ناحیه C-terminal یا همان NTail بسیار متغیر3 می باشد.پروتئین N چندین محل اتصال در ناحیه NCore  و NTail برای پروتئین P دارد.

     پروتئین N دارای نقش محوری در همانند سازی ژنوم ویروسی دارد. این پروتئین در طی پردازش خود فسفریله می گردد. پروتئن های  Nآزاد , در توالی سرین خود فسفریله می باشند. در حالیکه پروتئین های  N مرتبط با ژنوم در توالی های سرین وتره اونین و در سلول های دارای عفونت پایدار در توالی تیروزین خود نیز فسفریله هستند.

    شکل NCore به صورت یک دومین گلوبولار است که به سمت محور هلیکال نوکلئوکپسید قرار دارد و همچنین با رسپتور سطح سلولی می تواند واکنش دهد. قسمت NTail در خارج از ساختمان N قرار داردو از سطح خارج شده است.

پروتئین های P,V,C

پروتئین P (فسفوپروتئین) دارای 507 اسید امینه است و در اثر فسفریله شدن فعال می گردد. این پروتئین در اتصال با پروتئین های NوL به RNA ویروس متصل شده و تشکیل کمپلکس رپلیکازی ویروس را می دهند. فسفریله شدن سرین و تره اونین پروتئین P بوسیله آنزیم کازئین کیناز II سلولی صورت می گیرد.

     ژن P ویروس سرخک همانند بسیاری از اعضاء خانواده پارامیکسوویریده علاوه بر پروتئین P چندین پروتئین دیگر را نیز کد می کنند. پروتئین C توسط mRNA مشابه P بیان می گردد. با این تفاوت که کدون آغازین آن 19 نوکلئوتید پائین تر قرار دارد.

     پروتئین v دارای کدون آغازین مشابه با P بوده و دارای 231 اسید آمینه مشابه با P می باشد. در طی پدیده ویرایش یک نوکلئوتید گوانوزین در موقعیت 751mRNA این پروتئین قرار می گیرد و سبب تغییر در انتهای کربوکسی پروتئین می شود.این تغییر به نحوی است که 276 اسید آمینه انتهای پروتئین P با 68 اسید آمینه غنی از سیستئسن جایگزین می شود.

پروتئین ماتریکیس (M)

     پوشش ویروس سرخک علاوه بر گلیکو پروتئین های F,H دارای پروتئین ماتریکس است.پروتئین M دارای 235 اسیدآمینه است. mRNA پروتئین موربیلی ویروس ها حاوی 400 نوکلئوتید غیر کد کننده در انتهای´ 3 خود می باشد ، که عملکرد آن مشخص نیست. در سلول های آلوده پروتئین M با نوکلئوکپسید از یک طرف و با لایه داخلی غشاء پلاسمایی از طرف دیگر ارتباط برقرار می کند و به نظر می رسد در جوانه زدن ویروس دخالت داشته باشد.

پروتئین (L)

     پروتئین L حاوی 2183 اسید آمینه است.این پروتئین به همراه پروتئین های N,P تشکیل کمپلکس رپلیکازی ویروس را می دهند. این پروتئین در طول ساختار خود توالی Gly-Asn-Gln است ، که در تمامی پلی مراز های ویروس های با ژنوم منفی مشترک می باشد.

پروتئین فیوژن (F)

     گلیکوپروتئین F یک پروتئین غشائی تیپ I است که به صورت یک پیش ساز غیرفعال (F0) با وزن مولکولی 60 کیلودالتون سنتز می گردد.mRNA  این پروتئین در موربیلی ویروس ها دارای یک منطقه غیر کدکننده غیر معمول به طول 460 تا 585 نوکلئوتید است.این منطقه غنی از بازهای سیتوزین و گوانین است و تشکیل ساختار ثانویه ای را می دهد که در بیان این ژن دخالت دارد.پس از این منطقه سه یا چهار کدون آغازین (ATG) بر حسب جنس در پارامیکسوویروس ها قرار دارد.منطقه UTR ابتدای ژن در انتخاب کدون آغازین دخالت دارد.پس از ترجمه این پروتئین گلیکوزیله گشته و به غشاء پلاسمائی منتقل می شود.

    پروتئین F در انتهای آمین خود دارای توالی سیگنال و در انتهای کربوکسیل خود دارای توالی هیدروفوب (منطقه TM)1می باشد که سبب نگهداری پروتئین در غشاء پلاسمایی می گردد. این منطقه همچنین حاوی یک انتها یا دم سیتوپلاسمی کوتاه در حدود 20 تا 40 اسید آمینه است و احتمالا" در تجمع ویریون ها در حین جوانه زدن دخالت دارد. تعیین توالی پروتئین F و همچنین تعیین توالی ژن F نشان دهنده وجود 25 اسید آمینه بسیار هیدروفوب در انتهای N پروتئین F1 می باشد.این منطقه که پپتید فیوژن2 نامیده می شود. در بین اعضاء مختلف تحت خانواده پارامیکسوویرینه بسیار ثابت بوده و تا بیش از 90 درصد همولوژی از خود نشان می دهد.

     پپتید فیوژن در حین روند فیوژن ,وارد غشاء سلول میزبان گشته و آغازگر روند فیوژن می باشد.در بسیاری از پروتئین های فیوژن ویروسی ، پپتید فیوژن در انتهای آمین تحت واحد تشکیل شده در اثر هضم آنزیمی قرار دارد. پپتید فیوژن معمولا" غنی از اسیدآمینه های آلانین و گلایسین می باشد.

پروتئین هماگلوتینین (H)

     پروتئین H دارای 617 اسید آمینه است.هماگلوتینین از پروتئین های بین غشائی تیپ II است که در سطح سلول های آلوده و ویریون به صورت همودایمر مشاهده می شود.

     فلدینگ و دایمر شدن پروتئین H درون شبکه آندوپلاسمیک صورت می گیرد.سیستئین های توالی های 139 و 154 مسئول تشکیل پیوند دی سولفید درون مولکولی هستند.پروتئین H سویه ادمونستون دارای پنج منطقه گلیکوزیلاسیون در موقعیت های 168  ، 187 ،200 ،215 و 238 می باشد .

 

 رسپتورهای سلولی

    در سال 1993 ، رسپتور سلولی برای سویه وحشی ویروس سرخک ، یک مولکول تنظیم کننده کمپلمان یا پروتئین کوفاکتور غشایی به نام CD46 است که در سطح سلول های انسانی و سلول های میمون وجود دارد.

از آنجایی که سویه های جدا شده از کشت سلول B95a فقط در تعداد محدودی از لاین های سلولی لنفوئیدی رشد می کردند به نظر می رسید که این سویه ها رسپتور دیگری جزCD46 را مورد استفاده قرار می دادند. مطالعات بعدی در این زمینه نشان داد که این سویه ها از رسپتور دیگری به نام SLAM1 یا CD150 بهره می برند . CD46به طور گسترده و به عنوان یک پروتئین تنظیم کننده کمپلمان ترجیحا" در سطح فوقانی تمامی سلول های اپیتلیال پلاریزه هسته دار انسانی بیان می گردد و معمولا" به عنوان کوفاکتور در مهار سازی پروتئولیتیک C3b یا C4b توسط فاکتور I عمل می کند و به عبارتی سلول ها را از لیز با واسطه کمپلمان حفظ می نماید.SLAM در سطح تیموسیت ها ، لنفوسیت های Tو B فعال شده ، و ماکروفاژها و سلول های دندریتیک بالغ بیان می شود.انتشار SLAM به این ترتیب ، با طبیعت گرایش به سلول های لنفوسیتی و مهار ایمنی ویروس سرخک هم خوانی دارد.   

    در نتیجه فرآیند Splicing متناوب بر روی نسخه های CD46 ، تعداد زیادی mRNA حاصل می گردد که در نهایت به تولید پروتئین های با پپتید سیگنال N – ترمینال ، نواحی یا پروتئین های کد کننده کمپلمان CCP ،ناحیه میان غشایی ، و ناحیه داخل سیتوپلاسمی نگهدارنده ، مشابه می انجامد. پروتئین  Hویروس سرخک به CCP-CCP-2 متصل می شود.CCP-1 در میمون های دنیای جدید وجود ندارد و CCP-2 در بابون ها دارای موتانت است. تفاوت ایزوفرم ها در طول و ترکیب نواحی واجد سرین ، تره اونین و پرولین نزدیک به ناحیه میان غشایی و داشتن یک یا دو دنباله سیتوپلاسمی است.  SLAM یا CD150   عضوی از خانوادهCD2 است.در این پروتئین دو دومین ایمونوگلوبولین لینک در آن وجود دارد ، که شامل V,C2 می باشد.پروتئین H به ناحیه V باند می شود.

     سلول های آلوده به ویروس سرخک یا بیان پروتئین H به تنهایی در بعضی از سویه های ویروس سرخک میزان CD46 را در سطح سلول به سمت تنظیم منفی هدایت می کند. اسیدهای آمینه در موقعیت 451 و 481 در پروتئین H ، نقش مهمی در اتصال CD46 و تنظیم منفی آن دارد.

ساختار آنتی ژنی و تغییر سویه ها

     ویروس سرخک سال ها به عنوان یک ویروس منوتیپیک و پایدار از نظر آنتی ژنی در نظر گرفته می شد.آنتی سرم افراد آلوده شده با این ویروس در دهه های گذشته قادر به خنثی کردن سویه های وحشی کنونی آن با کارآیی متغییر و بالعکس می باشند. علیرغم این مسئله ، بروز  تغییراتی در ژن های  H و N ویروسی با بررسی توالی نوکلئوتیدی و به کار گیری واکنش آنتی بادی منوکلونال ، تشخیص داده شده است.

    ژن N ویروس سرخک در سویه های وحشی دارای هتروژنیتی است و این ژن در ناحیه C-terminalیا Ntail تا 7٪ در سویه های وحشی متغیر است. سکانس نوکلئوتیدی ژن H نیز بین اسیدهای  آمینه  167 و 241 متغییر است ، که دارای 5 منطقه گلیکوزیلاسیون وابسته به N در این ناحیه می باشد.

  به طور کلی بر اساس تفاوت در ناحیه C-terminal ژن N ویروس سرخک و همچنین سراسر ناحیه کد کننده ژن  H، این ویروس به 8 Clade مجزا (A-H) و 22 ژنوتیپ مختلف(A,B1toB3,C1,C2,D1toD10, E,F,G1toG3,H1,and H2)  تقسیم بندی شده است.

 

مراحل تکثیر ویروس

الف- اتصال و نفوذ ویروس

  CD46 یا پروتئین کوفاکتوری غشاء که در سطح تمامی سلول های هسته دار بدن یافت می شود ، به عنوان اولین گیرنده ویروس سرخک مورد شناسایی قرار گرفت. توانایی پروتئین  Hویروس سرخک در اتصال به CD46  بواسطه وجود اسیدآمینه های خاص به ویژه اسیدآمینهء 481 آن می باشد.در مقابل مناطق بسیار ثابتی از CD46 به نام مناطق کوتاه 1و2 بر روی این پروتئین سبب اتصال آن به گلیکوپروتئین H می شود.

     با توجه به اینکه تنها سویه های واکسینال و ویروس های وحشی عادت داده شده به سلول های ورو از مولکول CD46  به عنوان سپتور استفاده می کنند. وجود گیرنده های دیگری برای ویروس سرخک مورد نیاز می باشد.تمامی ایزله های ویروس سرخک از جمله ویروس های وحشی لنفوتروپیک از مولکول CD150 یا SLAM به عنوان گیرنده استفاده می کنند. مولکول CD150 در سطح سلول های Tو  B ، سلول های خاطره ای و تیموسیت های نابالغ یافت می شود در حالیکه این مولکول در سطح مونوسیت های تحریک نشده و سلول های دندریتیک نابالغ یافت نمی شود.

     با توجه به بیان محدود این مولکول در سلول های اپیتلیال ، آندوتلیال ، مونوسیت ها و سلول های مغزی چگونگی آلودگی این سلول ها نامشخص است.آلودگی این سلول ها  با ویروس سرخک را می توان به دو صورت توجیه کرد: افزایش بیان این مولکول ها در زمان التهاب و یا وجود سایر گیرنده های ویروسی.

     اتصال ویروس به گیرنده های سطح سلول می تواند علاوه بر ورود نوکلئوکپسید به درون سلول دارای پیامد های دیگری نیز می باشد.یکی از مهمترین آثار اتصال گلیکوپروتئین H ویروس سرخک به مولکول های CD46 و CD150 ، تنظیم منفی این مولکول ها می باشد. نتایج تنظیم منفی مولکول CD150 بسیار پیچیده می باشد. زیرا این مولکول می تواند از یک طرف سبب فعال شدن سلول و از طرف دیگر سبب القاء آپوپتوزیس گردد.کیفیت این پاسخ بستگی به نوع پروتئین های رابط سلول دارد.

     کیفیت این پاسخ بستگی به نوع پروتئین های رابط1 سلول دارد.  CD150در سلول های عرضه کننده آنتی ژن (APCs) 2 با EAT2 و در سلول های Tو  NK این مولکول با SAP3 در ارتباط می باشد. همچنین مولکول CD150 می تواند با SHIP-1 که یک فسفاتاز اختصاصی پروتئین ها و فسفولیپیدهاست در ارتباط باشد و به واسطه آن سب تنظیم عملکرد مولکول های سیگنالی درون سلولی شود.از آنجایی که تولید اینترفرون گاما توسط سلول های TCD4+ تحت کنترل CD150 می باشد. به نظر می رسد که تنظیم منفی این مولکول یکی از عوامل کاهش پاسخ Th1 در طی عفونت سرخک باشد. حداقل یکی از آثار اتصال ویروس سرخک به مولکول CD46 مشخص شده است.

اتصال ویروس سرخک به CD46 سبب تنظیم منفی این مولکول و کاهش فعالیت طبیعی این مولکول یعنی غیر فعال کردن مجموعهءC4b / C3b می شود که نتیجه آن افزایش حساسیت لنفوسیت ها نسبت به لیز شدن وسط کمپلمان است.اتصال بسیار محکم با CD46 از ویژگی های ویروس های تخفیف حدت یافته و سویه های واکسینال سرخک می باشد ، این امر سبب کاهش تعداد سلول های حساس به کمپلمان و در نتیجه محدود ساختن انتشار ویروس می گردد .

     مولکول CD46 نیز می تواند به عنوان یک مولکول انتقال دهندهء سیگنال عمل کند.منطقه سیتوپلاسمی این مولکول خاصیت تیروزین فسفاتازی دارد و به واسطهء مولکول های خانوادهء سارک و تولید NO سبب القاء تولید عامل نکروز دهندهء تومور در حضور اینترفرون گاما می شود.

     علاوه بر این ، اتصال ویروس سرخک به مولکول CD46 در سنتزIL-12 تداخل ایجاد می کند که یکی دیگر از دلایل توجیه کنندهء سرکوب پاسخ Th1 در طی دوره بیماری سرخک می باشد.

ب- نسخه برداری RNA ویروسی و همانند سازی ژنوم

     تمام مراحل تکثیر پارامیکسوویروس ها در سیتوپلاسم صورت می گیرد . در کشت سلول ، یک منحنی رشد ویروس 14 تا 30 ساعت به طول می انجامد.RNA  پلی مراز ویروسی (کمپلکس پروتئین های PوL) سنتز RNA را از انتهای´ 3 ژنوم آغاز می کند.ابتدا توالی لیدر سنتز شده تا به منطقه بین ژنی (ig) برسد . در این منطقه سنتز RNA متوقف می گرددو از منطقهء ´3 ژن N  مجددا" آغاز می گردد . پس از سنتز mRNA پروتئین N و رسیدن آنزیم به توالی بین ژنی  (ig)  سنتزRNA متوقف می شود و از ابتدای ژن  Pآغاز می گردد.این روند تا نسخه برداری از هر شش ژن ویروسی ادامه می یابد. میزان نسخه برداری از هر ژن با نزدیکی آن ژن به انتهای ´3 ژنوم بیشتر است در حالیکه کمترین فراوانی مربوط به ژن L می باشدکه در انتهای ´5  ژنوم قرار دارد.

      پروتئین های ویروسی در سیتوپلاسم سلول ساخته می شوند و کمیت هر محصول ژنی معادل با میزان نسخه های mRNA آن می باشد. به این ترتیب از لحاظ کمی پروتین N بیشترین میزان پروتئین های ویروسی را تشکیل می دهد. گلیکوپروتئین های ویروسی (H و F ) در مسیر ترشحی ساخته و گلیکوزیله می شوند ، در حالیکه پروتئین های N,P,M,L بوسیلهء ریبوزوم های آزاد در سیتوپلاسم ترجمه می شوند.

     همانند سازی RNA ژنومیک به وسیله پروتئین نوکلئوکپسید (N) ویروسی کنترل می شود.به این ترتیب که اگر غلظت پروتئین N در حد پائینی قرار داشته باشد نسخه برداری از ژن ها ادامه میابد. اما زمانیکه غلظت آن به میزان بالایی برسد ، این پروتئین به RNA در حال ساخت متصل می شود و باعث صرف نظر RNA از مناطق بین ژنی (ig) و سنتز توالی کامل آنتی ژنوم (RNA با قطبیت مثبت ) می شود . سپس این آنتی ژنوم به عنوان الگو جهت سنتز  RNA ژنومی مورد استفاده قرار می گیرد.

ج- تجمع و آزادسازی ویروس

     هم زمان با همانندسازی ژنوم ، پروتئین N به آن متصل گردیده و تشکیل ریبونوکلئوپروتئین (RNP) مارپیچی را می دهد. سپس به این مجموعه کمپلکس پروتئینی P-L متصل می شود.در نهایت این مجموعه به گلیکوپروتئین های پردازش شده در غشاء پلاسمایی ملحق گشته و به روش جونه زدن از این مناطق سلولی خارج می گردند.

 



مرتبه
مرتبه
نظر و تجربه خود را برای دیگران ثبت کنید

تبلیغات ویژه

تجربه مادرانه
شما میتوانید در مورد موضوع زیر بحث و تبادل نظر کنید و در قسمت نظرات تجربه خود را با مادران در میان بگذارید :
موضوع انتخاب شده :
جدا کردن اتاق فرزندان
تجربه خودرا بنویسید
تبلیغات